印度正用牛粪牛尿等研发药物这是真的吗?印度正用牛粪牛尿等研发药物背后的真相

日期:2020-10-17 19:59:36   来源:互联网   编辑:小热热   阅读人数:266

图看印度的牛到底有多“牛”:牛粪用来盖房子,牛尿可以饮用

牛在印度是圣物。很多印度学者研究认为,早在3000多年前,印度教徒是吃牛肉的,但后来发现牛最具有奉献精神,于是便不仅不再食用牛肉,而且对牛敬若神明。吠陀时期的印度教典籍明确规定,禁止杀牛和禁食牛肉,对牛要顶礼膜拜。特别是母牛,那印度的牛到底有多牛呢?

印度正用牛粪牛尿等研发药物这是真的吗?印度正用牛粪牛尿等研发药物背后的真相(图1)

时代的发展,并没有动摇“圣牛”文化的根基。圣雄甘地对牛就崇拜有加,他说:“尊敬、保护牛类,是人类最崇高的行为,这种行为能使人超凡入圣。图:牛可以随便出入主人家装修奢华的家中

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印度人不仅不吃牛肉,而且听任牛按照自己的方式生活。牛走累了,就地卧倒,睡上一觉,绝没有人惊扰它的美梦。

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图:在大街上自由自在想怎么走都可以的牛。

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图:在人来人往火车站内的牛,照样受到人们特殊的待遇。

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图:只要牛饿了,随便走到一户人家,或是一个菜市场,马上就会有人把“饭菜”奉上。

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在印度公牛与母牛的区别就是,母牛的尿液可以直接被当成饮品服用。

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而且牛的粪便也被当成了一种盖房子的建筑材料,据说非常结实,就是有一点,在阴天下雨的时候会有难闻的异味。

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看到这里,小伙伴们说说:到底印度的牛牛不牛呢?

DEL技术:掀起药物研发革命热潮

新药研发一直被认为是一项高风险的商业活动。随着全球新药研发成本不断攀升、药物发现投资回报率不断下降,资金雄厚的跨国药企开始寻找新的药物发现手段。近年来,一项新兴的药物筛选技术——DNA编码化合物库(DNA Encoded Compound Library,简称DEL)技术,掀起了药物研发的新一轮革命热潮。

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组合化学与DNA技术的跨界结合

当前,小分子药物仍然是药物市场与新药研发市场的主流。DEL技术是近年新兴的小分子药物筛选技术之一。该技术自1992年被提出后,逐渐走向工业界,并受到各大跨国药企的青睐。

DEL技术是组合化学与DNA技术的跨界结合。DEL库搭建的过程大致为:将每个化合物模块与一段独特序列的DNA在分子水平连接,进行DNA编码,就像给每个化学分子标记上了独有的“条形码”。基于这些标记,用组合化学的策略来大量合成百万级至百亿级连接有DNA序列的化合物文库。

具体来看,DEL筛选技术的简要流程如下:将DEL与目标蛋白进行亲和筛选;洗脱除去未与目标蛋白结合的化合物,从而得到能与蛋白结合的化合物集合;再将这些小分子化合物的DNA标记序列通过PCR(聚合酶链式反应)扩增放大后进行基因测序。因DNA序列与小分子化合物一一对应,技术人员只需读取与目标蛋白结合的分子上的DNA序列,即可解码得到对应的分子结构式。这项技术能短时、高效地完成上亿级别分子库的构建和筛选,在新药发现中展露出显著的时间和成本优势,因而引起了学术界及制药行业的广泛关注。

成本低、耗时短、效率高

凯盛产业研究院数据显示,全球新药研发支出已经从2011年的1360亿美元提升至2018年的1515亿美元,预计2020年将达到1598亿美元,CAGR(复合年均增长率)达1.6%。哈佛医学院健康政策系Richard G·Frank教授在其发表的一篇文章中提到,全球新药研发支出中有30%的费用用于小分子药物研发。据此可以估算,预计到2020年,全球小分子药物研发市场规模将达到479亿美元。

在保证新药质量的前提下,缩短研发周期是目前新药筛选技术攻关的主要方向。目前几种有效的药物筛选方法包括:已知活性化合物(Known)、传统高通量筛选(传统HTS)、基于结构的药物设计(SBDD)、定向筛选(Directed Screen)、基于分子片段的药物设计(FBLG)和DNA编码化合物库(DEL)。一项针对2016~2017年发表在《J.Med.Chem》期刊上的66个临床候选化合物进行的分析表明,上述药物筛选方法所占的比例分别为30%、29%、14%、8%、5%、1%。

与传统药物筛选技术相比,DEL技术是一项新的高通量筛选技术,具有成本低、耗时短、效率高等优势(见表)。在靶点覆盖程度上,已有多家药企采用DEL技术攻克具有挑战性的靶点,如传统HTS几乎无法覆盖的PPI靶点。预计未来DEL技术有望补充或替代传统HTS,成为主流药物筛选方式。

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国内企业纷纷布局

DEL合成与筛选的概念是由Sydney Brenner(2002年诺贝尔生理学或医学奖获得者)和Richard Lerner于1992年提出的,并申请了相关发明专利。1997~2001年,两家以DNA编码化合物合成与筛选为核心技术的公司相继成立,即Praecis和Nuevolution。2005年,比一代测序技术具有成本低、耗时短等优势的二代测序技术问世,大力推进了DEL技术的发展。2007年,葛兰素史克(GSK)以近5500万美元整体收购了Praecis,且该公司不再对外技术服务。此后,X-chem和HitGen(成都先导药物开发有限公司)等公司纷纷成立。2010年,随着二代测序仪的不断推广普及,DEL技术的生产效率得到极大提高,以DEL技术为核心技术的企业不断涌现,以DEL技术为基础的新药研发合作项目也开始不断增多。

目前,全球处于DEL技术赛道第一梯队的企业共有四家,包括GSK(Praecis)、Nuevolution、X-Chem及成都先导药物开发有限公司。截至目前,除Praecis已被GSK收购外,X-Chem被PPD收购后又从中剥离出来重新成立,今年5月,Nuevolution也被Amgen收购。

2007年,GSK以近5500万美元的现金收购了DEL技术工业化的始祖公司——Praecis。据发表于《Nature》上的一篇文献统计,2014年3月~2016年6月,共有19个活性分子于DEL技术,工业界共贡献了17个,其中仅GSK一家企业就用DEL技术发现并优化了12个化合物,是实现DEL技术产业化的先驱。

Nuevolution公司成立于2001年5月,位于丹麦哥本哈根,2015年于纳斯达克上市。2019年5月22日,该公司被Amgen以1.67亿美元收购。自2008年起,Nuevolution公司基于DEL技术已达成17项合作协议,包括与ALmirall、Amgen、 Janssen、Novartis(3次)、Merck(2次)、Boehringer-Ingelheim及GSK等公司进行的合作,已实现超过5.14亿瑞典克朗的收入。随着以里程碑付费模式付款的项目不断进行,该公司后期还将获得累计超过80亿瑞典克朗的收入。同时,Nuevolution公司还进行了肿瘤、炎症等疾病领域药物的研发布局。截至目前,该公司已有由约40万亿的DNA编码化合物组成的化合物库,是全球化合物数目最多且化合物具有DNA编码的公司。

X-Chem公司创立于2009年,总部位于美国马萨诸塞州剑桥市。2010年,该公司与PPD结成战略合作伙伴,并获得了PPD的投资。2014年9月,PPD收购了X-Chem,同时保留了该公司的管理层、研发团队及生物技术业务模式。2015年,X-Chem从PPD中剥离出来,成为一家独立的公司。截至目前,该公司已与BMS、拜耳、辉瑞、AbbVie及罗氏等跨国药企开展了20多项合作,并在《ACS Chemical Biology》《Nature》及《Nat Rev Drug Discov》等杂志上发表了多篇与DEL技术相关的文献。

成都先导药物开发有限公司由国家“千人计划”入选者李进博士于2012年创立。2015~2018年,该公司分别获得了钧天创投的天使轮投资,拾玉资本、渤溢基金、燕园创投的A轮投资,以及鼎晖投资领投的2.5亿元B轮投资。在短短的7年时间里,该公司迅速跻身国际DEL技术企业队列。成都先导药物开发有限公司已基于数百种不同的骨架结构,完成逾4000亿结构全新、具有多样性和类药性DNA编码化合物的合成,并且已有多个案例证实了其针对已知靶点和新兴靶点筛选苗头化合物的能力。2019年7月9日,该公司已正式提交科创板上市申请,拟募资6.6亿元。

除成都先导药物开发有限公司外,目前国内已有多家企业布局DEL技术。例如,药明康德已于2018年下半年推出了DNA编码化合物库筛选平台,目前已拥有一个超过800亿规模的DNA编码化合物库,该化合物库构建时所用的大多数母核化合物是根据结构热度和成药性进行自主设计和定制合成的,可以为客户化合物筛选服务。康龙化成已于2018年建立了DNA编码化合物库。此外,药石科技和美迪西也已布局DEL技术。

DEL技术不断升级革新

近年来,DEL技术主要从库的建设及筛选方法两方面进行技术迭代。在库的建设方面,技术的革新主要针对化合物反应单元的局限性及DNA编码片段给化合物合成带来的局限性这两大难题。而在筛选方法层面上,技术人员也在不断尝试打破传统高通量筛选模型所带来的局限性。此外,Richard Lerner教授团队于2019年在《ANGEW》上论述了为复杂的天然有机分子添加上“DNA条形码”,用于寻找更多天然新药的新方法,这无疑又为DEL技术开辟出一条新的发展道路。

为加速推进DEL技术在新药研发领域的应用,药明康德作为发起人之一,联合各大学术界学者/机构搭建了全球首个公开的DEL技术共享平台——DELopen。该平台的目标是向学术界科研用户基因编码化合物库,用于药物发现方面的研究。目前,该平台可免费含28亿化合物的DEL化合物库,用于靶点筛选。

文/廖庆阳 周航

利好!政策之光照亮罕见病药物研发路

10月9日,国家卫生健康委、科技部、国家药监局等五部门发布《第一批鼓励仿制药品目录》,目录含33个药品,包括罕见病治疗用药。目录中药品可在临床试验、关键共性技术研究、优先审评审批等方面获得支持。

罕见病已成为全球新药研发主战场,但我国罕见病药物行业处于早期阶段,企业创新研发热情有待进一步激发。

近年来,我国高度重视罕见病防治与保障,从疾病临床诊断、药品审评审批、医保支付等多方面制定政策,多部门合力提升罕见病患者的药物可及性。将于今年12月1日实施的新修订《药品管理法》也写入鼓励罕见病新药研制的相关内容。政策鼓励企业投入药物研发,中国罕见病患者罕而不孤。

罕见病是公共问题

罕见病不是单一病种,而是流行率很低的疾病集群,病种繁多,症状严重,常危及患者生命。

目前国际公认的罕见病近7000种,而由于精准医学、分子生物学和基因学技术的发展,新的罕见病不断被发现,每年新增的罕见病种类约为30种。

“罕见病是人类进化过程中的潘多拉盒子。”

近日,在第四届中国医药创新与投资大会的罕见病专场分论坛上,浙江省医学会罕见病分会副主委、浙江中医药大学附属第一医院谢俊明教授说,在人类进化过程中伴随着基因的变化,变化的方向可能是优化,也可能带来疾病,一旦基因变化打开的是潘多拉魔盒,就可能产生罕见病。

“罕见病对每个人而言都是一种风险。”

谢俊明解释,约80%的罕见病是由遗传缺陷导致的,涉及到4000多个有关基因,而每个人的基因中平均有7组到10组基因存在缺陷,一旦父母双方存在相同的基因缺陷,孩子就可能患上罕见病。

在谢俊明看来,罕见病是一个社会公共问题,关注罕见病不仅仅是为在当下改善患者的生存质量,还涉及到长远的人口安全保障。

据他介绍,罕见性遗传病是出生缺陷的重要组成部分,而中国每年新增出生缺陷病例接近全球的20%,近15年中国出生缺陷率猛增七成,出生人口质量形势严峻,罕见病防治应当引起重视。

药品审评存在挑战

药审改革以来,国家药监部门通过优先审评审批、给予研发指导等方式,加速罕见病药物的研发、进口和上市,推动药品技术进步。

据《2018年度药品审评报告》,2018年国家药监局药审中心共将313件注册申请纳入优先审评程序,其中儿童用药和罕见病用药63件。依洛尤单抗注射液、依库珠单抗注射液、特立氟胺片等罕见病治疗药物获批。今年以来,在药审中心网站拟优先审评公示栏目中,也常常出现罕见病药物的身影。

但是,由于疾病的特殊性和治疗药物的稀缺性,罕见病药物的审评存在客观挑战。

药审中心相关人士介绍,一方面,由于罕见病发病率极低,国内乃至全球的疾病研究较少,能支持相关药物审评的信息非常少,有时候审评人员甚至难以确定药物所治疗的疾病在中国是否为罕见病。

另一方面,目前有一批药物以治疗罕见病的名义提出注册申请、希望能被加快审评审批,但哪些罕见病药物要优先加快审评,却是药品审评中的困扰——缺乏具体的指导,就难以把有限的审评力量用在需求最迫切的领域。

“我们所探讨的是怎样去分级,去更好地优化资源配置,来真正地鼓励临床需求迫切领域的药物研发。”这位药审专家期待罕见病相关政策能够细化,相关技术问题得到解答。

寻求创新研发灵感

9月30日公布的《药品注册管理办法(修订草案征求意见稿)》,在纳入优先审评审批程序、明确审评时限等方面设置对罕见病防治新药的支持措施。

“目前来讲,罕见病领域是所有高新技术进行转化的最可能成功、最可能有突破的领域,因为80%的罕见病是单基因突变,病因非常清晰。如果直接针对病因进行药物研发,成功率是很高的。”北海康成董事长及首席执行官薛群介绍,在发达国家,罕见病药物研发的热情十分高涨。

但在我国,罕见病的研发热潮尚待升温。有企业和投资人仍在观望,其顾虑是罕见病患者人群分散,药物市场容量小,研发投入在短期内难以获得合理回报。

每种罕见病的背后,都有一条隐形的常见疾病队列。

谢俊明认为,投资方和药企应该转变思路,以罕见病药物研发为支点,撬动其他疾病的研究和药物研发。他介绍,80%的罕见病是单基因疾病,是纯合子型疾病,一旦研发出能够治疗纯合子型疾病的药物,杂合子型疾病的治疗也能向前迈进。

上溯药物研发的源头,疾病研究数据的充实尤为紧要。如果没有坚实的基础研究作为基础,药物创新研发就是空中楼阁。因此,上述药审专家建议,国家应对罕见病的基础研究资金支持,强化流行病学研究,以支持相关疾病研究和药物研发。

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